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Manual Clínico › Capítulo 1 de 11

Neurofibromatosis: Diagnóstico, Seguimiento y Terapia Dirigida

Referencia clínica independiente alineada con los criterios internacionales de 2021 para NF1, diagnóstico diferencial con síndrome de Legius (SPRED1), preservación auditiva en NF2-SWN e inhibidores orales MEK1/2.

Revisado según consensos ICGNDC (2021–2022), AAP y ERN GENTURIS · Archivo indexado en NIH GARD
Oftalmóloga realizando examen con lámpara de hendidura y tomografía de coherencia óptica en consulta clínica

1. Tres entidades cromosómicas distintas — nunca una sola enfermedad

Síntesis clínica: El término neurofibromatosis agrupa tres trastornos genéticos independientes que jamás se transforman entre sí: la neurofibromatosis tipo 1 (NF1, cromosoma 17q11.2), la schwannomatosis relacionada con NF2 (cromosoma 22q12.2, antes llamada NF2) y la schwannomatosis por variantes en SMARCB1 o LZTR1 (cromosoma 22q11.2).

Muchas guías hospitalarias en español aún reproducen las reglas del NIH de 1987. Entre 2021 y 2025, la práctica clínica cambió de raíz gracias a tres hitos: la revisión diagnóstica internacional que separa la NF1 del síndrome benigno de Legius (Legius et al., 2021), la nueva nomenclatura de schwannomatosis (Plotkin et al., 2022) y la aprobación de dos inhibidores orales de MEK1/2 —selumetinib (Koselugo) y mirdametinib (Gomekli)— para neurofibromas plexiformes inoperables.

Cuándo evaluar con urgencia un neurofibroma plexiforme

En niños o adultos con NF1, el dolor persistente que interrumpe el sueño, el crecimiento focal rápido o el cambio de consistencia blanda a pétrea/dura dentro de un neurofibroma plexiforme exige evaluación prioritaria con PET/TC con 18F-FDG (SUVmáx ≥ 3.5) y resonancia magnética dirigida para descartar un tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST, riesgo vital del 8%–13%).

Entidad (Nombre 2022) Gen y locus Incidencia al nacer Rasgos clave y terapia sistémica de primera línea
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) NF1 · 17q11.2
Neurofibromina		 1 de cada 2.500–3.000 ≥6 manchas café con leche, efélides axilares/inguinales, neurofibromas cutáneos y plexiformes, glioma óptico (15%–20%). Selumetinib o mirdametinib oral.
Schwannomatosis asociada a NF2 NF2 · 22q12.2
Merlina		 1 de cada 25.000–33.000 Schwannomas vestibulares bilaterales (acúfenos, hipoacusia), meningiomas, ependimomas espinales. Bevacizumab IV y preservación auditiva.
Schwannomatosis SMARCB1 / LZTR1 22q11.2
SMARCB1, LZTR1		 1 de cada 60.000–70.000 Múltiples schwannomas periféricos y espinales no vestibulares con dolor neuropático crónico en adultos. Enucleación microquirúrgica.

2. Verificador interactivo de criterios NF1 (Consenso Legius 2021)

Marque los hallazgos clínicos observados. Sin progenitor afectado se requieren dos o más criterios; con un progenitor con NF1 confirmada basta un criterio adicional:

2 criterios pigmentarios seleccionados: Cumple el recuento numérico, pero la presencia aislada de manchas café con leche y pecas en pliegues sin tumores también ocurre en el síndrome de Legius (SPRED1). Se aconseja secuenciación conjunta NF1/SPRED1.

3. Anatomía de la vaina nerviosa y elección terapéutica

A. Fascículo nervioso normal Perineuro y axones íntegros B. Neurofibroma plexiforme (NF1) Axones atrapados → Diana MEK1/2 C. Schwannoma (NF2-SWN) Encapsulado Células de Schwann Desplaza el nervio · Bevacizumab
Figura 1. Los neurofibromas plexiformes (B) envuelven axones funcionales sin cápsula verdadera, lo que respalda el bloqueo oral de MEK1/2 (selumetinib o mirdametinib). Los schwannomas (C) crecen encapsulados.

Preguntas clínicas frecuentes

¿Puede la neurofibromatosis tipo 1 convertirse en NF2 con los años?

No. La NF1 se debe a variantes en el gen NF1 (cromosoma 17q11.2), mientras que la schwannomatosis relacionada con NF2 afecta al gen NF2 (cromosoma 22q12.2). Nunca evolucionan de una a otra.

¿Tener más manchas café con leche implica una NF1 más grave?

No. Tener 6 manchas o tener 25 manchas no guarda ninguna relación con la carga tumoral, el desarrollo escolar ni el pronóstico a largo plazo.

¿Cuáles son los dos medicamentos orales aprobados para neurofibromas plexiformes en NF1?

Selumetinib (Koselugo), de administración continua durante los 28 días del ciclo, y mirdametinib (Gomekli, aprobado por la FDA en febrero de 2025 para niños desde los 2 años y adultos), con pauta de 21 días activo y 7 días de descanso y tableta dispersable en agua.

Guías de consenso y referencias primarias

  1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Criterios diagnósticos revisados para la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Legius: consenso internacional. Genetics in Medicine. 2021;23(8):1506–1513. PubMed 34012067.
  2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Actualización de criterios diagnósticos y nomenclatura para la schwannomatosis relacionada con NF2 y schwannomatosis. Genetics in Medicine. 2022;24(9):1967–1977. PubMed 35674741.
  3. Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib en población pediátrica con neurofibromas plexiformes inoperables (ensayo SPRINT). New England Journal of Medicine. 2020;382(15):1430–1442. PubMed 32187457.
  4. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. Ensayo fase IIb ReNeu de mirdametinib en adultos y niños con neurofibroma plexiforme sintomático asociado a NF1. Journal of Clinical Oncology. 2025;43(7):758–769. PubMed 39514828.
  5. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Supervisión clínica pediátrica en neurofibromatosis tipo 1 (Academia Estadounidense de Pediatría). Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. PubMed 30988031.